一种制备藜芦基丙酮的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种制备藜芦基丙酮的方法，特别是以呋喃酚副产物为原料制备藜芦 基丙酮的方法。
【背景技术】
[0002] 藜芦基丙酮又称藜芦酮，化学名为3, 4-二甲氧基苯丙酮，是合成延胡索乙素、异 搏定盐酸盐、去甲二氢愈创木酸、降压药甲基多巴等医药的重要中间体，在医药工业有广泛 的应用。分子结构式：
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[0004] 目前有报道的方法按原料主要有以下：藜芦基苄氯法、香兰素法、黎芦醛法。
[0005]赵金召等[CN103864590A，2014-06-18]发明了一种藜芦基丙酮的制备方法：以藜 芦基苄氯为原料，先与金属镁粉制备格式试剂；然后格式试剂与乙腈反应、水解得产品，收 率75%~80%，后处理后产品纯度不低于98. 5% (HPLC)。该发明特殊之处在于路线短、收 率较高、易于纯化，该发明路线原料藜芦基苄氯成本较高、格式试剂危险性较高，工业化难 度大。
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[0007] 卞修武等[CN1193980C，2005-03-23]在发明一种立体选择性高效合成二苯基丁 烷类木脂素化合物的方法专利中涉及了藜芦基丙酮的合成：以香兰素为原料，用硫酸二甲 酯甲基化得藜芦醛；然后藜芦醛与硝基乙烷缩合得1- (3, 4-二甲氧基苯基）-2-硝基-1-丙 烯；最后经铁粉/盐酸还原得藜芦基丙酮。该路线各步反应收率较高，总收率达到78. 6%~ 91. 2 %，但步骤长、原材料成本高、三废多，综合成本太高。
[0009] 李兰花等[CN102320945B，2014-07-23]公开了一种黎芦酮的制备工艺：以黎芦 醛为主体原料，先经2-氯丙酸甲酯在甲醇钠的催化下缩合，然后在碱性条件下进行水解， 盐酸脱羧，最后进行蒸馏得到产品，摩尔收率98%，经高效气相检测主含量98. 5%以上，产 品室温下长期放置也不变色。该专利路线产品质量稳定、收率高、含量高，但原材料成本较 高，三废较多，工业化成本高。
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[0011] 此外，KevinDΗ等[JournaloftheAmericanChemicalSociety，2011， 133(14) :5194-5197]报道了以4-溴-1，2-二甲氧基苯为原料，在钯催化下与丙酮反应合 成藜芦基丙酮，收率 88%，含量 94% (GC);AnZ-W等[Synthesis，1992，（12) :1229-1231] 报道了 2-(3, 4-二甲氧基苄基）环氧乙烷与二碘化锰反应合成藜芦基丙酮，收率100% ; GerritzSW等[OrganicLetters，2000, 2 (25) :4099-4102]报道了 2-(3, 4-二甲氧基苯 基）-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺与甲基溴化镁反应合成藜芦基丙酮，收率93%;KulkarniΜ G等[TetrahedronLetters，2013, 54 (19) :2293-2295]报道了 4-烯丙基-1,2-二甲氧基 苯在钯催化下被溴酸钾氧化得藜芦基丙酮，收率73%，这些路线要么原料不易得，要么催化 剂昂贵，合成成本高，只能应用于实验室合成。
[0012] 目前国内采用邻苯二酚为原料生产呋喃酚，每年产量约为6000吨，其主要副产物 4-(2-甲基烯丙基）-1，2-苯二酚残留在精馏釜残液中，每年约有700吨。由于没有适用的 下游产品，而将其作为重油燃料处理，不仅附加值低，还给环保造成压力。
【发明内容】
[0013] 本发明提供的藜芦基丙酮的制备方法，是以呋喃酚的副产物4-(2-甲基烯丙 基）-1，2-苯二酚和一氯甲烷为原料，以强碱为缚酸剂，在溶剂水、相转移催化剂以及高压 条件下进行醚化反应得到中间体1，2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基）苯。然后1，2-二甲 氧基-4-(2-甲基烯丙基）苯在溶剂乙酸中与臭氧进行氧化反应，然后经锌粉还原，制备得 到产品藜芦基丙酮。
[0014] 反应式如下：
[0015]
[0016] 所述强碱为氢氧化锂或氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；相转移催化剂为四丁基溴 化铵或4-二甲氨基吡啶、苄基三乙基氯化铵中的一种。
[0017] 本发明的具体工艺操作步骤是：
[0018] ①制备中间体1，2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基）苯步骤；
[0019] ②制备广品薬户基丙酬步骤。
[0020] 在步骤①中，先将呋喃酚精馏釜残液采用高真空精馏回收得到4-(2-甲基烯丙 基）-1，2-苯二酚。再以4-(2-甲基烯丙基）-1，2-苯二酚和一氯甲烷为原料，以水为溶剂， 以强碱为缚酸剂，加入相转移催化剂，在高压釜中进行醚化反应。缚酸剂与4-(2-甲基烯丙 基）-1，2-苯二酚的投料摩尔比为2~3 : 1，相转移催化剂与4-(2-甲基烯丙基）-1，2-苯 二酚的投料摩尔比为0.005~0.05 : 1，水与4-(2-甲基烯丙基）-1,2-苯二酚的投料质量 比为4~8 : 1;反应温度为60~120°C，反应压力为0. 3~0. 7MPa，反应时间为4~10h。 反应完毕，分液，有机相蒸馏后得到1，2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基）苯。
[0021] 在步骤②中，1，2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基）苯在溶剂乙酸中，与臭氧进行氧 化反应，然后经锌粉还原，再经萃取、水洗、干燥后处理和精馏后制得产品藜芦基丙酮。溶剂 乙酸与1，2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基）苯的投料质量比为2~4 : 1;臭氧与1，2-二 甲氧基-4-(2-甲基烯丙基）苯的投料摩尔比为1~3 : 1，在-5~5°C通入臭氧0.5h~ 1. 5h;再通N2lh后，分3~5批加入锌粉，在-5~5°C下保温反应lh~3h。锌粉与1，2-二 甲氧基-4-(2-甲基烯丙基）苯的投料摩尔比为1 : 1。
[0022] 本发明利用呋喃酚精馏残液中的副产物4-(2-甲基烯丙基）-1，2-苯二酚为制备 藜芦基丙酮的基础原料，实现了废物利用，满足环境保护、循环经济发展的要求。所得中间 体4-(2-甲基烯丙基）-1，2-苯二酚的质量百分含量约90%，为制备高品质产品藜芦基丙酮 打下良好基础。本发明工艺简单，操作方便，原料易得，生产成本低廉，有利于工业化生产。 产品收率较高，总收率大于70% (以4-(2-甲基烯丙基）-1,2-苯二酚计），产品品质高，质 量含量98 %以上（HPLC，外标）。
【具体实施方式】
[0023] 先将呋喃酚精馏釜残液采用高真空精馏回收得到质量百分含量约90%的呋喃酚 副产物4-(2-甲基烯丙基）_1，2-苯二酚。
[0024] 实施例1
[0025] ①制备中间体1，2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基）苯
[0026] 1000mL高压釜中，依次加入36. 5g(0. 2mol，含量90%)4-(2-甲基烯丙 基）-1,2-苯二酚、14.5g(0.6mol，含量 99% )氢氧化锂、0.65g(0.002mol，含量 99% )四 丁基溴化铵和146g水，氮气置换3次，通入一氯甲烷，加热至120°C，保持压力在0. 3MPa下 反应7h，分液，有机相蒸馏，取沸程为110-112°C/5mmHg的馏分，得33. 8g无色清亮液体 1，2_ 二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基）苯，含量 97. 3%，收率 85. 6%。4NMR(CDC13,400MHz) δ: 1·