制备n-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯和n-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰 ...的利记博彩app
【专利说明】制备N- (4-硝基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯和N- (4-氨基-2-氨横酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯的新方法
[0001] 相关申请的交叉参考
[0002] 本申请要求2013年1月14日提交的美国临时专利申请序列号61/751，999的优 先权，其通过引用全文纳入本文。
技术领域
[0003] 本发明提供制备化合物N-(4_硝基-2-氨磺酰基-苯基）_丙酰胺酸甲酯和 N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基）_丙酰胺酸甲酯的新方法，所述化合物是用于制备关键 中间体N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯的新中间体，用于制备 N - (3_ {(1R, 2S, 7R, 8S) _3_[ (4_ 氣苯基）甲基]_6_ 羟基 _4_ 氧代 _3_ 氣杂二环[6. 2. 1. 02'7] 十一碳-5-烯-5-基} -1，1-二氧代-1，4-二氢-1 A 6, 2, 4-苯并噻二嗪-7-基）甲磺酰胺， 商业名为赛戳布韦（Setrobuvir)，是一种用于治疗丙型肝炎的化合物。
[0004] 本发明还涉及用于制备赛戳布韦的新中间体化合物，具体为N-(4_硝基-2-氨磺 酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯和N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯。
【背景技术】
[0005] 丙型肝炎是全球主要健康问题。世界卫生组织估计有1. 70亿人是丙型肝炎病毒 (HCV)的慢性携带者，仅仅美国就有4百万携带者。美国的HCV感染占慢性肝病的40%，并 且HCV疾病是肝脏移植的最常见原因。HCV感染引起慢性感染，并且约70%的感染者会发 展为肝脏的慢性组织学变化（慢性肝炎），有10-40 %的肝硬化风险，并且估计有4%的肝 细胞癌终生风险。CDC预计美国每年有35, 000例HCV感染的新病例，并且有约1万人由于 HCV疾病死亡。
[0006] 赛戳布韦，5,6_二氢-1H-吡啶-2-酮化合物，具体为 N- (3_ {(1R, 2S, 7R, 8S) _3_[ (4_ 氣苯基）甲基]_6_ 羟基 _4_ 氧代 _3_ 氣杂二环[6. 2. 1. 02'7] 十一碳-5-烯-5-基} -1，1-二氧代-1，4-二氢-1 A 6, 2, 4-苯并噻二嗪-7-基）甲磺酰胺 (美国专利7, 939, 524,其通过明确引用纳入本文）是用于治疗HCV的化合物之一。美国专 利7, 939, 524和W02010/42834都公开了赛戳布韦以及其制备方法。
[0007] 赛戳布韦的制备中的关键中间体为N- (4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基）-丙 酰胺酸甲酯。制备用于制备赛戳布韦的该中间体的多种方法示于美国专利7, 939, 524和 TO2010/42834,但这些途径有一些缺点。例如W02010/42834中，富电子二氨基苯中间体 2, 5-二氨基-苯磺酰胺的生产会出现生色问题，则需要在下个中间体中减少该问题，或者 其会导致最终产品（赛戳布韦）中的颜色问题。此外，W02010/42834的途径还会导致氯杂 质（通过LC/MS在关键中间体N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯 中鉴定）。
[0008] 因此，需要通过关键中间体N- (4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸 甲酯制备赛戳布韦的新方法，以避免富电子二氨基苯中间体的生成，和赛戳布韦中可能的 颜色问题，以及消除关键中间体N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯 中的氣杂质。
【发明内容】
[0009] 本发明公开用于制备赛戳布韦的中间体化合物N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺 酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯的制备方法，以及用于生产关键中间体N-(4-甲磺酰基氨 基-2-氨磺酰基-苯基）_丙酰胺酸甲酯的新中间体化合物。
[0010] 因此，本发明提供制备中间体化合物N- (4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯 基）_丙酰胺酸甲酯的方法，其中
[0011]
[0012] 本发明还提供用于制备中间体化合物N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯 基）_丙酰胺酸甲酯（V)的新中间体化合物，其中所述两种新中间体化合物是N-(4_硝 基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯（III)和N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰 胺酸甲酯（IV)。
[0013] 本发明还提供制备中间体化合物N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基）_丙 酰胺酸甲酯（V)的方法，包括
[0014] a.使2-氨基-5-硝基苯磺酸（I)与磷酰氯反应，然后与氨水反应，形成2-氨 基-5-硝基苯磺酰胺（II)，
[0015] b.在没有任何碱存在下，向2-氨基-5-硝基苯磺酰胺（II)加入3-氯-3-氧基丙 酸甲酯，以形成N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯（III)，
[0016] c.在极性质子惰性溶剂或极性质子惰性溶剂混合物存在下，通过催化剂还原 N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯（III)，以形成N-(4-氨基-2-氨磺酰 基-苯基）-丙酰胺酸甲酯（IV)，和
[0017] d.通过向N-(4_氨基-2-氨磺酰基-苯基）_丙酰胺酸甲酯（IV)和吡啶的悬浮液 中添加甲磺酰氯来使N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯（IV)甲磺酰化，以 形成中间体化合物N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯（V)。
[0018] 本发明还提供制备中间体化合物N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基）-丙 酰胺酸甲酯（V)的方法，包括
[0019] a.使2-氨基-5-硝基苯磺酸（I)与磷酰氯反应，然后与氨水反应，以形成2-氨 基-5-硝基苯磺酰胺（II)，
[0020] b.在没有任何碱存在下，向2-氨基-5-硝基苯磺酰胺（II)加入3-氯-3-氧基丙 酸甲酯，以形成N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯（III)，
[0021] c.在极性质子惰性溶剂或极性质子惰性溶剂混合物存在下，通过催化剂还原 N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯（III)，以形成N-(4-氨基-2-氨磺酰 基-苯基）-丙酰胺酸甲酯（1￥)，其中所述质子惰性溶剂选自下组：01^、0獻、!'册、匪？或其 溶剂混合物，更优选是溶剂混合物，和
[0022] d.通过向N-(4_氨基-2-氨磺酰基-苯基）_丙酰胺酸甲酯（IV)和吡啶的悬浮液 中添加甲磺酰氯来使N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯（IV)甲磺酰化，以 形成中间体化合物N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯（V)。
[0023] 发明详述
[0024] 本发明涉及中间体化合物N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基）_丙酰胺 酸甲酯（V)的新制备方法，所述化合物用于制备N- (3- {(1R，2S，7R，8S) -3-[ (4-氟苯基） 甲基]-6-羟基-4-氧代-3-氮杂三环[6. 2. 1. 02'7]十一碳-5-烯-5-基} -1，1-二氧 代-1，4-二氢-1 A 6, 2, 4-苯并噻二嗪-7-基）甲磺酰胺一一商品名赛戳布韦一一用于治 疗丙型肝炎的化合物。本发明还涉及用于制备中间体化合物N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺 酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯（V)的新中间体化合物，具体是N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯 基）_丙酰胺酸甲酯（III)和N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯（IV)。
[0025] 本发明新方法相对US 7, 939, 524和W0 2010/42834中所述的途径而言具有两个 主要优点。第一优点为：新途径避免了二氨基苯中间体（W0 2010/42834原始合成途径，化 合物VII)。该富电子中间体易于产生颜色，则需要在下个中间体减少该问题，否则其会造成 赛戳布韦中的颜色问题。第二优点是：新途径会消除如W02010/42834所述途径制备的中间 体化合物N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯中通过LC/MS检测到 的氯杂质。
[0026] 定义
[0027] 如本文中所用，以下术语具有以下含义。
[0028] 本文所用术语"催化量"指促进化学反应所需的催化剂的量。虽然催化剂不发生 化学变化，但其常因化学反应物而产生物理变化。促进化学反应所需的催化剂的精确量根 据催化剂类型以及所用反应物而不同，并且易被本领域技术人员确定。
[0029] 短语"不存在额外碱的情况下"表示不存在任何能接受质子的额外的有机或无机 化合物。
[0030] 术语"极性质子惰性溶剂"指优选具有大介电常数（>20)和大偶极矩但不参与氢 键键合的溶剂。极性质子惰性溶剂的代表和优选示例包括二甲基甲酰胺（DMF)、二甲基乙酰 胺（DMA)、四氢