一种(e)-3-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(n-甲基-n-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]丙烯醛的合 ...的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化学合成领域，具体涉及可作为瑞舒伐他汀钙中间体的 (E)-3-[4-(4-氟苯基）-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基）嘧啶-5-基]丙烯醛的一 种合成方法。
【背景技术】
[0002] (E)-3-[4-(4-氟苯基）-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基）嘧啶-5-基]丙 烯醛是合成临床降血脂药物瑞舒伐他汀钙的重要中间体。针对该中间体，现有技术中已经 公开了多种合成方法。例如：
[0003] 中国专利申请CN100351240A公开了利用witting反应的合成方法，反应式如下所 示：
[0004]
【主权项】
1. 一种（E)-3-[4-(4-氟苯基）-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基）嘧啶-5-基] 丙烯醛的合成方法，包括以下步骤： a) 式III所示的4-(4-氟苯基）-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基）嘧 啶-5-基-甲醛与取代磺酸酯或取代亚磺酸酯在金属试剂存在下反应，然后在消除试剂作 用下生成式II化合物，反应式如下所示：
b) 式II所示的化合物反应生成式I化合物，即（E)-3-[4-(4-氟苯基）-6-异丙 基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基）嘧啶-5-基]丙烯醛，反应式如下所示：
其中，R选自-CN、
^其中RjPR2各自独立地是H、烷基或取代烷 基、酰基或取代酰基、芳烷基或取代芳烷基、或两者作为亚烷基或亚芳烷基彼此连接以形成 环；R3SC1-C4 烷基。
2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤a)中，将取代磺酸酯或取代亚 磺酸酯溶于有机溶剂中，与金属试剂混合10-30分钟，接着加入式III化合物反应2-10小 时，反应结束后，在消除试剂作用下生成式II所示的化合物。
3. 根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述的取代磺酸酯为
所述的取代亚磺酸酯为 其中，R如上定义，R'选自芳基、取代芳基、C1-C4烷基。 ，
4. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自醚类溶剂或非 质子性溶剂；所述的金属试剂选自正丁基锂、叔丁基锂、LDA、NaH、锂/钠/钾的氢氧化物等； 所述的消除试剂选自钠汞齐或HgCl 2。
5. 根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述的取代磺酸酯或取代亚磺 酸酯与金属试剂的摩尔比为I :1_3 ;所述的取代磺酸酯或取代亚磺酸酯与式III化合物的 摩尔比为1-3 :1 ;所述的式III化合物与消除试剂的摩尔比为1-3 :1。
6. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：R表示-CN ;在步骤b)中，式II所示 的（E)-N-(5-氰基乙烯基-4-(4-氟苯基）-6-异丙基嘧啶-2-基）-N-甲基甲磺酰胺在有 机溶剂中与还原剂反应得到式I化合物。
7. 根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于：所述的还原剂选自二异丁基氢化铝 或红铝；所述的有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯。
8. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：R选自 其中RjPR2 各自独立地选自烷基；在步骤b)中，式II所不的（E)-N-(5_(3, 3-二烷氧基丙-1-稀 基）-4-(4-氟苯基）-6-异丙基嘧啶-2-基）-N-甲基甲磺酰胺在酸性条件下水解生成式I 化合物。
9. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：R选自
在步骤b)中，式II 所示的（E)-3-[4-(4-氟苯基）-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基）嘧啶-5-基]丙 烯酸酯在还原剂作用下生成（E)-3-[4-(4-氟苯基）-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺 基）嘧啶-5-基]丙烯醇，然后在氧化剂作用下氧化生成式I化合物。
10. 根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于：所述的还原剂选自DIBAL-H、四氢锂 铝、硼氢化锂；所述的氧化剂选自氯铬酸吡啶（PCC)、DESSMARTIN氧化剂、2, 2, 6, 6-四甲基 哌啶-氧自由基（TEMPO)。
【专利摘要】本发明公开一种可作为瑞舒伐他汀钙中间体的(E)-3-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]丙烯醛的合成方法，包括：将式III化合物与取代磺酸酯或取代亚磺酸酯在金属试剂存在下反应，然后在消除试剂作用下生成式II化合物，进而转化成产物；式II中R选自-CN、该方法工艺简便，成本低，避免了采用价格昂贵的催化剂，可有效减少副产物的生成，使得后处理简单、易于操作，且反应收率大大提高，更为适合大规模工业化生产。
【IPC分类】C07D239-42
【公开号】CN104744378
【申请号】CN201510075759
【发明人】罗煜, 丁时澄, 瞿旭东, 孙传民
【申请人】南京博优康远生物医药科技有限公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2015年2月12日