本发明涉及一种丙戊酸钠药物中间体二丙基氰乙酸甲酯的合成方法。
背景技术：
丙戊酸钠药物为抗癫痫药，本品能增加GABA的合成和减少GABA的降解，从而升高抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的浓度，降低神经元的兴奋性而抑制发作。在电生理实验中见本品可产生与苯妥英相似的抑制Na[sup]+[/sup]通道的作用。对肝脏有损害。主要用于单纯或复杂肌阵挛发作，大发作的单药或合并用药治疗，有时对复杂部分性发作也有一定疗效。口服胃肠吸收迅速而完全，约1～4小时血药浓度达峰值，生物利用度近100％，有效血药浓度为50～100μg/ml。血药浓度约为50mg/ml时血浆蛋白结合率约94％；血药浓度约为100μg/ml时，血浆蛋白结合率约为80％～85％。血药浓度超过120μg/ml时可出现明显不良反应。随着血药浓度增高，游离部分增加，从而增加进入脑组织的梯度(脑液内的浓度为血浆中浓度的10％～20％)，t1/2为7～10小时。主要分布在细胞外液和肝、肾、肠和脑组织等。大部分由肝脏代谢，包括与葡萄糖醛酸结合和某些氧化过程，主要由肾排出。能通过胎盘，能分泌入乳汁。二丙基氰乙酸甲酯作为丙戊酸钠药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种丙戊酸钠药物中间体二丙基氰乙酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：
(i)在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入氰乙酸甲酯(2)1.73mol,氯化亚锡0.56mol,1-氨基丙烷3.7—3.9mol,亚硫酸钠0.61mol,控制搅拌速度110—150rpm,升高溶液温度至70--75℃，保持回流60—90min,溶液颜色加深后，升温至80--85℃，保持3—4h,然后升温至90--95℃，保持2—3h,然后升温至100--105℃，保持80—120min,然后降低溶液温度至10--15℃，加入氯化钾溶液300ml使固体溶解，分出有机层，水层用硝基甲烷提取3—5次，合并有机层和硝基甲烷层，盐溶液洗涤，甲苯洗涤，脱水剂脱水，在乙酸乙酯中重结晶，得晶体二丙基氰乙酸甲酯(1)。
其中，步骤(i)所述的氯化钾溶液质量分数为15—20％，步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为65—70％，步骤(i)所述的盐溶液为溴化钾、硝酸钠中的任意一种，步骤(i)所述的甲苯质量分数为80—85％，步骤(i)所述的脱水剂为活性氧化铝、无水硫酸钙中的任意一种，步骤(i)所述的乙酸乙酯质量分数为90—95％。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种丙戊酸钠药物中间体二丙基氰乙酸甲酯的合成方法
实例1：
在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入氰乙酸甲酯(2)1.73mol,氯化亚锡0.56mol,1-氨基丙烷3.7mol,亚硫酸钠0.61mol,控制搅拌速度110rpm,升高溶液温度至70℃，保持回流60min,溶液颜色加深后，升温至80℃，保持3h,然后升温至90℃，保持2h,然后升温至100℃，保持80min,然后降低溶液温度至10℃，加入质量分数为15％氯化钾溶液300ml使固体溶解，分出有机层，水层用质量分数为65％硝基甲烷提取3次，合并有机层和硝基甲烷层，溴化钾溶液洗涤，质量分数为80％甲苯洗涤，活性氧化铝脱水，在质量分数为90％乙酸乙酯中重结晶，得晶体二丙基氰乙酸甲酯259.60g，收率82％。
实例2：
在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入氰乙酸甲酯(2)1.73mol,氯化亚锡0.56mol,1-氨基丙烷3.8mol,亚硫酸钠0.61mol,控制搅拌速度130rpm,升高溶液温度至72℃，保持回流80min,溶液颜色加深后，升温至82℃，保持3h,然后升温至92℃，保持2h,然后升温至103℃，保持90min,然后降低溶液温度至12℃，加入质量分数为17％氯化钾溶液300ml使固体溶解，分出有机层，水层用质量分数为68％硝基甲烷提取4次，合并有机层和硝基甲烷层，硝酸钠溶液洗涤，质量分数为82％甲苯洗涤，无水硫酸钙脱水，在质量分数为92％乙酸乙酯中重结晶，得晶体二丙基氰乙酸甲酯272.27g，收率86％。
实例3：
在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入氰乙酸甲酯(2)1.73mol,氯化亚锡0.56mol,1-氨基丙烷3.9mol,亚硫酸钠0.61mol,控制搅拌速度150rpm,升高溶液温度至75℃，保持回流90min,溶液颜色加深后，升温至85℃，保持4h,然后升温至95℃，保持3h,然后升温至105℃，保持120min,然后降低溶液温度至15℃，加入质量分数为20％氯化钾溶液300ml使固体溶解，分出有机层，水层用质量分数为70％硝基甲烷提取5次，合并有机层和硝基甲烷层，溴化钾溶液洗涤，质量分数为85％甲苯洗涤，活性氧化铝脱水，在质量分数为95％乙酸乙酯中重结晶，得晶体二丙基氰乙酸甲酯288.10g,收率91％。