不溶于丙酮的含量低的酯化纤维素醚的利记博彩app

本发明涉及不溶于丙酮的含量低的酯化纤维素醚，和活性成分于这类酯化纤维素醚中的固体分散体，以及包含这类酯化纤维素醚的液体组合物、包衣剂型和胶囊、以及酯化纤维素醚的制造方法。

背景技术：

纤维素醚的酯、其用途和其制备方法在本领域中是众所周知的。各种已知的酯化纤维素醚都适用作用于药物剂型的肠溶性聚合物，例如羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)。肠溶性聚合物是对在胃的酸性环境中溶解具有抵抗性的那些聚合物。包覆有这类聚合物的剂型避免了药物在酸性环境中失活或降解或者防止了药物对胃的刺激。

第4,365,060号美国专利披露了据称具有极佳肠溶性能的肠溶性胶囊。肠溶性胶囊用纤维素醚的酯成型，所述纤维素醚用酸性丁二酰基和脂肪族单价酰基酯化。建议用于酯化的纤维素醚具有约5000到200,000范围内的分子量以获得足够塑性。

国际专利申请WO2014/031422披露了羟烷基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯，其重量平均分子量M_w为80,000道尔顿到350,000道尔顿，并且于丙酮中的1.5重量％溶液具有低浊度。低浊度是透明膜或涂料所期望的。

国际专利申请案WO 2005/115330、WO 2011/159626、WO2013/154607和WO2014/031422涉及HPMCAS改良水难溶性药物的溶解度的用途。大量当前已知的药物在水中的溶解度低，因此需要复杂的技术来制备剂型。一种方法包括将这类药物与HPMCAS一起溶解在丙酮中并且喷雾干燥所述溶液。HPMCAS旨在降低药物的结晶度，从而使药物溶解所需的活化能降到最低，以及在药物分子周围建立亲水性条件，从而改良药物自身的溶解度以提高其生物可用性，即，它被个体摄入后的活体内吸收。

然而，喷雾干燥药物和酯化纤维素醚(如HPMCAS)于丙酮中的溶液是一项复杂的操作。喷雾系统不最优化地作业会在很大程度上增加喷雾干燥操作的成本。当喷雾嘴被部分堵塞时，喷雾效率降低。众所周知，可能导致堵塞的因素是材料在喷雾嘴内部和小孔外边缘上粒子聚结和累积。为了减少喷雾嘴堵塞，长久以来已知的做法是提供在喷雾系统的吸入管线或压力管线中含有粗滤器的喷雾系统，如第2,099,502号美国专利中所披露。同样已知含有内置式粗滤器的喷雾嘴。但是，需要对粗滤器进行常规清洗以确保喷雾系统在较长时间内恰当操作。

鉴于喷雾干燥药物和酯化纤维素醚的溶液(如药物和HPMCAS于丙酮中)的复杂性，长久以来，人们一直都渴望找到一种方式来减少用于喷雾干燥应用的溶剂体系中的不溶性纤维素醚粒子，举例来说当使用丙酮作为溶剂时，例如通过减少或防止酯化纤维素醚粒子在溶剂体系中聚结或结块。

技术实现要素：

意外发现，当在脂肪族羧酸作为稀释剂存在下，用脂肪族单羧酸酐和/或二羧酸酐酯化纤维素醚时，当任选地稀释所得反应产物混合物，过滤经过任选地稀释的反应产物混合物并且从经过过滤的反应产物混合物中沉淀出酯化纤维素醚时，可以产生一种新的酯化纤维素醚，其中不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子的量非常低。

因此，本发明的一个方面是一种酯化纤维素醚，它具有

i)脂肪族单价酰基或式-C(O)-R-COOA基团或者脂肪族单价酰基与式-C(O)-R-COOA基团的组合作为酯基，其中R是二价脂肪族或芳香族烃基并且A是氢或阳离子，并且

ii)当酯化纤维素醚以12.5重量份酯化纤维素醚与87.5重量份丙酮的混合物形式存在于21℃下时，不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子的含量不超过0.85重量％，不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子的重量百分比以酯化纤维素醚的总重量计，其中iii)不超过14％的不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子具有超过90微米的粒度，所述百分比以不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子的总数计。

本发明的另一个方面是一种用于制造酯化纤维素醚的方法，所述方法包含以下步骤：

I.在脂肪族羧酸存在下，用脂肪族单羧酸酐或二羧酸酐或其组合酯化纤维素醚，产生包含酯化纤维素醚和脂肪族羧酸的反应产物混合物，

II.任选地稀释在步骤I中获得的反应产物混合物，

III.过滤所述经过任选地稀释的反应产物混合物，以及

IV.通过使经过过滤的反应产物混合物与水接触，从经过过滤的反应产物混合物中沉淀出酯化纤维素醚。

本发明的另一个方面是一种组合物，它包含液体稀释剂和至少一种如上文所述的酯化纤维素醚。

本发明的另一个方面是一种固体分散体，它包含至少一种活性成分于至少一种如上文所述的酯化纤维素醚中。

本发明的另一个方面是一种剂型，它包覆有如上文所述的酯化纤维素醚。

本发明的另一个方面是一种胶囊壳，它包含如上文所述的酯化纤维素醚。

附图说明

图1是通过在乙酸钠和乙酸存在下用乙酸酐和丁二酸酐酯化羟丙基甲基纤维素并且随后用乙酸稀释获得的两种反应产物混合物的照相图示。图1的1A部分表示过滤前的经过稀释的反应产物混合物。图1的1B部分表示过滤后的经过稀释的反应产物混合物的照片。

具体实施方式

酯化纤维素醚的纤维素主链具有β-1,4糖苷结合的D-吡喃葡萄糖重复单元，在本发明的上下文中称为脱水葡萄糖单元。酯化纤维素醚优选地是酯化烷基纤维素、羟烷基纤维素或羟烷基烷基纤维素。这意味着在本发明的酯化纤维素醚中，脱水葡萄糖单元的至少一部分羟基被烷氧基或羟基烷氧基或烷氧基与羟基烷氧基的组合取代。羟基烷氧基通常是羟基甲氧基、羟基乙氧基和/或羟基丙氧基。羟基乙氧基和/或羟基丙氧基是优选的。通常在酯化纤维素醚中存在一种或两种类别的羟基烷氧基。优选地，存在单一种类的羟基烷氧基，更优选地羟基丙氧基。烷氧基通常是甲氧基、乙氧基和/或丙氧基。甲氧基是优选的。以上所定义的酯化纤维素醚的说明性实例是酯化烷基纤维素，如酯化甲基纤维素、乙基纤维素以及丙基纤维素；酯化羟烷基纤维素，如酯化羟乙基纤维素、羟丙基纤维素以及羟丁基纤维素；以及酯化羟烷基烷基纤维素，如酯化羟乙基甲基纤维素、羟甲基乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丁基甲基纤维素以及羟丁基乙基纤维素；以及具有两个或更多个羟烷基的物质，如酯化羟乙基羟丙基甲基纤维素。最优选地，酯化纤维素醚是酯化羟烷基甲基纤维素，如羟丙基甲基纤维素。

脱水葡萄糖单元的羟基被羟基烷氧基取代的程度由羟基烷氧基的摩尔取代度MS(羟基烷氧基)表示。MS(羟基烷氧基)是酯化纤维素醚中每个脱水葡萄糖单元的羟基烷氧基的摩尔平均数。应了解，在羟基烷基化反应期间，键结到纤维素主链的羟基烷氧基中的羟基可以进一步通过烷基化试剂(例如甲基化试剂)和/或羟基烷基化试剂醚化。对于脱水葡萄糖单元的同一碳原子位置的多个连续羟烷基化醚化反应产生侧链，其中多个羟基烷氧基通过醚键彼此共价键结，每个侧链作为整体形成纤维素主链的羟基烷氧基取代基。

因此，在MS(羟基烷氧基)的情况下提到羟基烷氧基，术语“羟基烷氧基”必须解释为羟基烷氧基取代基的构成单元，其包含单一羟基烷氧基或如上所述的侧链，其中两个或更多个羟基烷氧基单元通过醚键结而彼此共价键结。在此定义内，羟基烷氧基取代基的端羟基是否被进一步烷基化(例如甲基化)不重要；测定MS(羟基烷氧基)时包括烷基化的和非烷基化的羟基烷氧基取代基。本发明的酯化纤维素醚的羟基烷氧基摩尔取代度一般在0.05到1.00的范围内，优选在0.08到0.90、更优选0.12到0.70、最优选0.15到0.60并且尤其是0.20到0.50的范围内。

每脱水葡萄糖单元中被烷氧基(如甲氧基)取代的羟基的平均数称为烷氧基的取代度DS(烷氧基)。在上文给出的DS的定义中，术语“被烷氧基取代的羟基”在本发明内解释为不仅包括直接键结到纤维素主链的碳原子的烷基化羟基，而且包括键结到纤维素主链的羟基烷氧基取代基的烷基化羟基。根据本发明的酯化纤维素醚的DS(烷氧基)优选在1.0到2.5，更优选1.1到2.4，最优选1.2到2.2并且尤其是1.6到2.05的范围内。

酯化纤维素醚最优选是酯化羟丙基甲基纤维素，对于DS(烷氧基)，其DS(甲氧基)在上文指定的范围内，并且对于MS(羟基烷氧基)，其MS(羟基丙氧基)在上文指定的范围内。

本发明的酯化纤维素醚具有脂肪族单价酰基或式-C(O)-R-COOA基团或者脂肪族单价酰基与式-C(O)-R-COOA基团的组合作为酯基，其中R是二价脂肪族或芳香族烃基并且A是氢或阳离子。阳离子优选是铵阳离子，如NH₄⁺，或碱金属离子，如钠或钾离子，更优选是钠离子。最优选地，A是氢。

脂肪族单价酰基优选选自由以下组成的群组：乙酰基、丙酰基以及丁酰基，如正丁酰基或异丁酰基。

优选的式-C(O)-R-COOA基团是

-C(O)-CH₂-CH₂-COOA，如-C(O)-CH₂-CH₂-COOH或-C(O)-CH₂-CH₂-COO^-Na⁺，

-C(O)-CH＝CH-COOA，如-C(O)-CH＝CH-COOH或-C(O)-CH＝CH-COO^-Na⁺，或

-C(O)-C₆H₄-COOA，如-C(O)-C₆H₄-COOH或-C(O)-C₆H₄-COO^-Na⁺。

在式-C(O)-C₆H₄-COOA基团中，羰基和羧酸基团优选按邻位安排。

优选的酯化纤维素醚是

i)HPMCXY和HPMCX，其中HPMC是羟丙基甲基纤维素，X是A(乙酸酯)，或X是B(丁酸酯)或X是Pr(丙酸酯)，并且Y是S(丁二酸酯)，Y是P(邻苯二甲酸酯)或Y是M(顺丁烯二酸酯)，如羟丙基甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯(HPMCAP)、羟丙基甲基纤维素乙酸酯顺丁烯二酸酯(HPMCAM)或羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)；或

ii)羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基纤维素乙酸酯丁二酸酯(HPCAS)、羟丁基甲基纤维素丙酸酯丁二酸酯(HBMCPrS)、羟乙基羟丙基纤维素丙酸酯丁二酸酯(HEHPCPrS)；以及甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯(MCAS)。

羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)是最优选的酯化纤维素醚。

酯化纤维素醚的脂肪族单价酰基(如乙酰基、丙酰基或丁酰基)的取代度一般是0.05到1.75，优选地0.10到1.50，更优选地0.15到1.25，并且最优选地0.20到1.00。酯化纤维素醚的式-C(O)-R-COOA基团(如丁二酰基)的取代度一般是0到1.6，优选地0.05到1.30，更优选地0.05到1.00，并且最优选0.10到0.70或甚至0.10到0.60。

i)脂肪族单价酰基的取代度与ii)式-C(O)-R-COOA基团的取代度的总和通常是0.05到2.0，优选0.10到1.4，更优选0.20到1.15，最优选0.30到1.10，并且尤其是0.40到1.00。

乙酸酯基和丁二酸酯基的含量根据“羟丙甲纤维素乙酸酯丁二酸酯(Hypromellose Acetate Succinate)”,《美国药典和国家处方集(United States Pharmacopia and National Formulary)》,NF 29,第1548-1550页测定。报告值关于挥发物进行了校正(如在上述HPMCAS专论中的章节“干燥失重”中所述确定)。所述方法可以类似方式用于测定丙酰基、丁酰基、苯二甲酰基以及其它酯基的含量。

酯化纤维素醚中醚基的含量以如关于“羟丙甲纤维素”,《美国药典和国家处方集》,USP 35,第3467-3469页中所述相同的方式测定。

根据下式，将通过以上分析获得的醚和酯基的含量转换为个别取代基的DS和MS值。所述式可以类似方式用于确定其他纤维素醚酯的取代基的DS和MS。

M(MeO)＝M(OCH₃)＝31.03Da M(HPO)＝M(OCH₂CH(OH)CH₃)＝75.09Da

M(乙酰基)＝M(COCH₃)＝43.04Da M(丁二酰基)＝M(COC₂H₄COOH)＝101.08Da

M(AGU)＝162.14Da M(OH)＝17.008Da M(H)＝1.008Da

按照惯例，重量百分比是以纤维素重复单元的总重量(包括所有取代基)计的平均重量百分比。甲氧基的含量根据甲氧基(即，-OCH₃)的质量报告。羟基烷氧基的含量根据羟基烷氧基(即，-O-亚烷基-OH)的质量报告；如羟基丙氧基(即，-O-CH₂CH(CH₃)-OH)。脂肪族单价酰基的含量根据-C(O)-R₁的质量报告，其中R₁是单价脂族基，如乙酰基(-C(O)-CH₃)。式-C(O)-R-COOH基团的含量根据此基团的质量(如丁二酰基(即-C(O)-CH₂-CH₂-COOH)的质量)报告。

本发明的酯化纤维素醚的重量平均分子量M_w一般是10,000道尔顿或更大，优选30,000道尔顿或更大，更优选50,000道尔顿或更大，最优选80,000道尔顿或更大，并且尤其是100,000道尔顿或更大。本发明的酯化纤维素醚的重量平均分子量M_w一般最多500,000，优选最多450,000道尔顿，更优选最多350,000道尔顿，甚至更优选最多250,000道尔顿，并且尤其是最多200,000道尔顿或最多180,000道尔顿。

本发明的酯化纤维素醚的多分散性M_w/M_n典型地是至少1.3，更典型地至少1.5并且最典型地至少1.8或至少2.0。此外，本发明的酯化纤维素醚的多分散性典型地最多4.0，优选最多3.5，更优选最多3.0，甚至更优选最多2.8，并且最优选最多2.6。多分散性M_w/M_n根据重量平均分子量M_w和数量平均分子量M_n的测定结果计算。

本发明的酯化纤维素醚的数量平均分子量M_n一般是5000或更大，优选10,000道尔顿或更大，更优选30,000道尔顿或更大，并且最优选40,000道尔顿或更大。本发明的酯化纤维素醚的数量平均分子量M_n一般最多150,000道尔顿，优选最多110,000道尔顿，更优选最多90,000道尔顿，并且最优选最多70,000道尔顿。

使用通过混合40体积份乙腈和60体积份含有50mM NaH₂PO₄和0.1M NaNO₃的水性缓冲剂产生的混合物作为流动相，通过SEC-MALLS测量M_w和M_n。将流动相调整到pH 8.0。SEC-MALLS表示与质量敏感型多角度激光散射检测器耦合的尺寸排阻色谱。程序描述于《药物和生物医学分析杂志》(Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis)56(2011)743-748中。M_w和M_n的测量更详细地描述于实例中。

本发明的酯化纤维素醚的粘度按0.43重量％NaOH水溶液中的2.0重量％酯化纤维素醚溶液在20℃下测量，一般高达200mPa.s，优选高达100mPa.s，更优选高达50mPa.s，甚至更优选高达30mPa.s，最优选高达10mPa.s，并且尤其高达5mPa.s。按0.43重量％NaOH水溶液中的2.0重量％酯化纤维素醚溶液在20℃下测量，粘度一般是至少1.2mPa.s，典型地至少1.8mPa.s，并且更典型地至少2.4mPa.s。如“羟丙甲纤维素乙酸酯丁二酸酯,《美国药典和国家处方集》,NF 29,第1548-1550页”中所述制备2.0重量％酯化纤维素醚溶液，接着根据DIN 51562-1:1999-01(1999年1月)测量乌氏粘度(Ubbelohde viscosity)。

本发明酯化纤维素醚的一个重要特征是它的不溶于丙酮的粒子的含量非常低。更确切地说，本发明酯化纤维素醚中不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子的含量不超过0.85重量％，优选不超过0.50重量％，并且更优选不超过0.35重量％，不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子的重量百分比以酯化纤维素醚的总重量计。以酯化纤维素醚的总重量计，酯化纤维素醚典型地含有0.05重量％或更多，更典型地0.1重量％或更多的不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子。不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子的重量百分比通过产生12.5重量份酯化纤维素醚与87.5重量份丙酮的混合物在21℃下测定。不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子的重量百分比的测定方式更详细地描述于实例中。换句话说，根据丙酮中的12.5重量％酯化纤维素醚溶液在21℃下测定不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子的重量百分比，其中术语“12.5重量％的酯化纤维素醚溶液”是指溶解的和不溶解的酯化纤维素醚粒子的总重量。10到20重量份、典型地12到15重量份酯化纤维素醚与80到90重量份、典型地85到88重量份丙酮的混合物中极低浓度的不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子是进行有效喷雾干燥的重要特征。非常期望制备并且喷雾干燥包含这么高百分比的HPMCAS的溶液，HPMCAS例如作为活性成分，如药物、尤其是水溶性很差的药物的载剂或增溶剂。

此外，以上所提到的低含量不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子中不超过14％、优选不超过12％、更优选不超过10％、并且最优选不超过8％具有超过90微米的粒度，所述百分比以不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子的总数计。

以上所提到的低浓度不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子中优选不超过10％、更优选不超过8％、并且最优选不超过4％具有超过130微米的粒度，所述百分比以不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子的总数计。

出人意料地，可以在酯化纤维素醚的制造方法中实现低重量百分比的不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子和这些不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子的小粒度，所述方法包含以下步骤：I.在脂肪族羧酸存在下，用脂肪族单羧酸酐或二羧酸酐或其组合酯化纤维素醚，产生包含酯化纤维素醚和脂肪族羧酸的反应产物混合物；II.任选地稀释在步骤I中获得的反应产物混合物；III.过滤经过任选地稀释的反应产物混合物；以及IV.通过使经过过滤的反应产物混合物与水接触，从经过过滤的反应产物混合物中沉淀出酯化纤维素醚。

非常出人意料的是，过滤包含脂肪族羧酸(如乙酸)作为反应稀释剂的经过任选地稀释的反应产物混合物，接着通过使经过过滤的反应产物混合物与水接触来从经过过滤的反应产物混合物中沉淀出酯化纤维素醚降低了不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子的量和大小。如图1的1A部分所示，通过在脂肪族羧酸存在下用脂肪族单羧酸酐或二羧酸酐或其组合酯化纤维素醚，接着经过任选的稀释获得的反应产物混合物是澄清溶液；看不到不溶解的粒子。图1的1A部分在玻璃容器中在典型的实验室环境中显示溶液。无论背景暗时(如实验台)，还是背景亮时(如实验室的白墙)，都看不到不溶解的粒子。因此，显然不需要过滤溶液。此外，在图1展示的经过过滤的和没有经过过滤的溶液之间，肉眼看不到实质差异。图1的1B部分显示从图1的1A部分所示的溶液过滤得到的溶液。

此外，出人意料的是，过滤溶解于脂肪族羧酸(如乙酸)中的反应产物混合物降低了不溶于丙酮的粒子的量和大小。脂肪族羧酸(如乙酸)是与丙酮差别很大的溶剂。此外，出人意料的是，可以降低不溶于丙酮的粒子的量和大小，但是酯化纤维素醚会从经过过滤的反应产物混合物中沉淀下来。众所周知，在高度浓缩的溶液中，如10到20重量％、典型地12到15重量％的丙酮溶液，会发生粒子聚结，当喷雾干燥药物和酯化纤维素醚的溶液时，粒子聚结会造成堵塞。因此，在制造酯化纤维素醚时简单的步骤大大改良了酯化纤维素醚在丙酮中的溶解性质和其对于活性成分(如药物)于酯化纤维素醚中的固体分散体的生产者的效用。

在脂肪族羧酸存在下，用脂肪族单羧酸酐或二羧酸酐或其组合酯化纤维素醚的程序在本领域中是众所周知的，并且例如描述于第3,435,027号和第4,226,981号美国专利、国际专利申请WO 2005/115330和WO2013/148154或欧洲专利申请EP 0 219 426中。

优选地，使用纤维素醚作为本发明方法的步骤I中的起始物质，所述纤维素醚具有如上文进一步描述的类型的醚基和醚基的取代度。如以2重量％水溶液形式在20℃下根据ASTM D2363-79(2006年再次批准)测量，所用纤维素醚的粘度一般是至少1.2mPa.s，典型地至少1.8mPa.s，并且更典型地至少2.4mPa.s。如以2重量％水溶液形式在20℃下根据ASTM D2363-79(2006年再次批准)测量，所用纤维素醚的粘度一般最多200mPa.s，优选最多100mPa.s，更优选最多50mPa.s，甚至更优选最多30mPa.s，最优选最多10mPa.s，并且尤其是最多5mPa.s。这类粘度的纤维素醚可以通过使较高粘度的纤维素醚经历部分解聚合工艺获得。部分解聚合工艺在本领域中众所周知并且描述于例如欧洲专利申请EP 1,141,029；EP 210,917；EP 1,423,433；以及第4,316,982号美国专利中。或者，可以在纤维素醚制造期间，例如通过氧气或氧化剂的存在来实现部分解聚合。

优选的脂肪族单羧酸酐选自由以下组成的群组：乙酸酐、丁酸酐以及丙酸酐。优选的二羧酸酐选自由以下组成的群组：丁二酸酐、顺丁烯二酸酐以及邻苯二甲酸酐。如果组合使用脂肪族单羧酸酐与二羧酸酐，那么两种酸酐可以同时引入反应容器中或一个接一个地单独引入反应容器中。欲引入反应容器中的每种酸酐的量取决于欲在最终产物中获得的所要酯化度，通常是脱水葡萄糖单元通过酯化产生的所要摩尔取代度的化学计算量的1到10倍。如果使用脂肪族单羧酸的酸酐，那么脂肪族单羧酸的酸酐与纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比一般是0.9或更大，并且优选地1或更大。脂肪族单羧酸的酸酐与纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比一般是8或更小，优选地6或更小，并且更优选地4或更小。如果使用二羧酸的酸酐，那么二羧酸的酸酐与纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比一般是0.1或更大，并且优选地0.13或更大。二羧酸的酸酐与纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比一般是1.5或更小，并且优选地1或更小。本发明方法中所用的纤维素醚的脱水葡萄糖单元的摩尔数可以通过由DS(烷氧基)和MS(羟基烷氧基)计算被取代的脱水葡萄糖单元的平均分子量，从用作起始物质的纤维素醚的重量来确定。

酯化步骤I在脂肪族羧酸中进行，如乙酸、丙酸或丁酸。反应稀释剂可以包含在室温下是液体并且不与纤维素醚反应的少量其它溶剂或稀释剂，如芳香族或脂肪族溶剂，如苯、甲苯、1,4-二噁烷或四氢呋喃；或卤代C₁-C₃衍生物，如二氯甲烷或二氯甲基醚，但脂肪族羧酸的量以反应稀释剂的总重量计超过50％、更优选是至少75％并且甚至更优选至少90％。最优选地，反应稀释剂由脂肪族羧酸组成。摩尔比[脂肪族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]一般是[4.9/1.0]到[11.5/1.0]，优选地[5.5/1.0]到[11.0/1.0]，更优选地[5.7/1.0]到[10.0/1.0]。

酯化反应一般在酯化催化剂存在下，优选地在碱金属羧酸盐(如乙酸钠或乙酸钾)存在下进行。碱金属羧酸盐的量优选是每100重量份纤维素醚20到200重量份碱金属羧酸盐。混合物通常在60℃到110℃下、优选在70℃到100℃下加热足够完成反应的时间，典型地2到25小时，更典型地2到8小时。

在本发明的一个优选实施例中，酯化步骤I包含以下步骤：(IA)将纤维素醚和第一量的碱金属羧酸盐溶解或分散在脂肪族羧酸中；(IB)在向步骤(IA)中获得的混合物中添加脂肪族单羧酸酐或二羧酸酐或其组合之前、在此期间或在此之后，将所获得的混合物加热到60℃到110℃、优选70℃到100℃的温度，并且允许酯化反应继续进行；以及(IC)在步骤(IB)中的酯化反应完成之前，添加第二量的碱金属羧酸盐并且允许酯化反应进一步继续进行。针对酯化方法的此优选实施例来说优选的纤维素醚、碱金属羧酸盐、脂肪族羧酸、脂肪族单羧酸酸酐和二羧酸酸酐是上文进一步描述的那些。在步骤(IA)中，可以将纤维素醚先或碱金属羧酸盐先或两者同时溶解或分散在脂肪族羧酸中。优选地，在步骤(IA)中添加碱金属羧酸盐的总添加量的仅15％到35％，更优选地仅20％到30％。在步骤(IB)中，允许酯化反应继续进行足以部分完成反应的时间，典型地长达60分钟，更典型地15到45分钟。在步骤(IC)中，向反应混合物中添加第二量的碱金属羧酸盐并且允许酯化反应进一步继续进行。优选地，在步骤(IC)中添加碱金属羧酸盐的总添加量的65％到85％，更优选地70％到80％。反应混合物典型地在60℃到110℃下，优选地在70℃到100℃下再保持足以完成反应的时间，典型地为2到8小时，更典型地2到5小时。在本发明的包含步骤(IA)、(IB)和(IC)的优选实施例中，在步骤(IA)和(IC)中添加的碱金属羧酸盐的总量优选地使得摩尔比[碱金属羧酸盐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]是[1.0/1.0]到[3.5/1.0]，更优选地[1.1/1.0]到[3.0/1.0]，并且最优选地[1.9/1.0]到[2.5/1.0]。

在步骤I中的酯化反应完成之后，所得反应产物混合物包含酯化纤维素醚、用作反应介质的脂肪族羧酸、典型地反应催化剂(如碱金属羧酸盐)、典型地剩余量的一种或多种酯化剂和副产物(如脂肪族单羧酸和/或二羧酸)。所得反应产物混合物一般包含3到60重量％的酯化纤维素醚、20到90重量％的脂肪族羧酸、5到50重量％的反应催化剂(如碱金属羧酸盐)以及0.1到30重量％的次要组分，如未反应的脂肪族单羧酸酸酐和/或二羧酸酸酐。

任选地在步骤II中稀释在步骤I中获得的反应产物混合物。举例来说，通过用第一量的水骤冷反应产物混合物实现一些稀释并降低反应产物混合物的粘度。然而，进行所述骤冷时应该不让酯化纤维素醚从反应产物混合物中沉淀下来。或者，可以通过用有机溶剂稀释反应产物混合物来降低反应产物混合物的粘度，有机溶剂例如用作反应稀释剂的脂肪族羧酸，如乙酸。在经过任选地稀释的反应产物进行过滤之前，可以任选地使它冷却或通过其它手段使它冷却。

在过滤步骤III中，反应产物混合物的温度通常应该是20℃或更高，优选地30℃或更高，更优选地40℃或更高，并且最优选地60℃或更高。如果反应产物混合物尚未如上所述发生稀释，那么在过滤步骤III中，反应产物混合物的温度通常应该是30℃或更高。在过滤期间，反应产物混合物的温度一般最高110℃，优选地最高100℃，并且更优选地最高90℃。

执行过滤步骤III的优选过滤装置是篮式粗滤器、滤筒或过滤外壳，这些过滤装置具有过滤元件、过滤袋或滤筒，如标准布滤器、深层过滤器或折叠过滤器，包括毡滤器、由聚丙烯、聚酯、尼龙、棉花或类似物制成的超细纤维和单丝过滤器、或由以下制成的金属或不锈钢过滤器：穿孔板、带孔板或化学蚀刻板、金属丝筛网、烧结板、钢绒或类似物，或具有适当分离特性的散装材料，如沙子、惰性矿物合成固体等。供应这类过滤装置的典型公司是德国兰精科技公司(LENZING Technik GmbH)(例如，)、德国马勒工业公司(MAHLE Industry GmbH)(例如，篮式张力过滤器、自动过滤器)、德国富尔公司(FUHR GmbH)(例如，过滤器单元、自净过滤器)或美国RusselFinex RUSSEL FINEX公司(例如，自净过滤器，Russell Eco)。最优选的是具有由穿孔板或化学蚀刻板或金属丝筛网制成的不锈钢过滤器的过滤器外壳。过滤步骤可以在环境压力下进行，但真空过滤或加压过滤是优选的。过滤装置优选具有5微米或更大、并且更优选地10μm或更大开口的筛网。筛网的开口一般最大1000微米，优选最大500μm，更优选地最大300μm或200μm或150μm，最优选最大100μm或90μm，并且对于一些应用来说，最大60μm或40μm或20μm。已发现，具有90微米开口的筛网提供极低含量的不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子和高过滤效率的优化组合。过滤介质可以在使用之后或在连续生产期间以不同方式清洗，如通过用溶剂或清洁剂冲洗，通过过滤下来的流体本身回洗或通过刮片、螺杆、活塞或类似物机械清洗。

在后续步骤IV中，通过使经过过滤的反应产物混合物与水接触，从经过过滤的反应产物混合物中沉淀出酯化纤维素醚。沉淀步骤IV可以按已知方式进行，例如通过使反应产物混合物与大量水接触，如第4,226,981号美国专利、国际专利申请WO2005/115330或欧洲专利申请EP 0 219 426中所述。在本发明的一个优选实施例中，反应产物如国际专利申请PCT/US13/030394(公开为WO2013/148154)中所述从反应混合物中沉淀下来，产生粉末形式的酯化纤维素醚。

本发明的另一个方面是一种组合物，它包含液体稀释剂和一种或多种上述酯化纤维素醚。如本文所用，术语“液体稀释剂”意指在25℃和大气压下是液体的稀释剂。稀释剂优选是有机液体稀释剂或水和有机液体稀释剂的混合物。如本文所用，术语“有机液体稀释剂”意指有机溶剂或两种或更多种有机溶剂的混合物。优选的有机液体稀释剂是具有一个或多个杂原子(如氧、氮或卤素，如氯)的极性有机溶剂。更优选的有机液体稀释剂是醇，例如多官能醇，如丙三醇，或优选地为单官能醇，如甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇；醚，如四氢呋喃；酮，如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮；乙酸酯，如乙酸乙酯；卤代烃，如二氯甲烷；或腈，如乙腈。最优选地，液体稀释剂是酮，如丙酮，或酮与另一种极性有机溶剂的混合物。

包含液体稀释剂和一种或多种上述酯化纤维素醚的本发明组合物适用作活性成分的赋形剂体系，并且尤其适用作用于制备活性成分的赋形剂体系的中间物，活性成分如肥料、除草剂或杀虫剂，或生物活性成分，如维生素、草药和矿物补充剂以及药物。因此，本发明的组合物优选包含一种或多种活性成分，最优选一种或多种药物。术语“药物”是常规的，表示在向动物、尤其人类投予时具有有利的预防和/或治疗特性的化合物。优选地，药物是“低溶解度药物”，意指药物在生理学相关pH(例如，pH 1-8)下的水溶解度为约0.5mg/mL或更小。本发明在药物的水溶解度降低时较为适用。因此，本发明的组合物优选用于水溶解度小于0.1mg/mL或小于0.05mg/mL或小于0.02mg/mL或甚至小于0.01mg/mL的低溶解度药物，其中水溶解度(mg/mL)是在任何生理学相关水溶液(例如pH值介于1与8之间的那些水溶液，包括USP模拟胃和肠缓冲液)中观察到的最小值。为了得益于本发明，活性成分不一定是低溶解度活性成分，但低溶解度活性成分代表用于本发明的优选类别。在所要使用环境中展现可观水溶解度的活性成分的水溶解度可以高达1到2mg/mL，或甚至高达20到40mg/mL。适用的低溶解度药物列于国际专利申请WO 2005/115330,第17-22页中。

以组合物的总重量计，本发明的组合物优选包含1到40重量％、更优选2.5到30重量％、最优选5到25重量％并且尤其是7到20％的至少一种如上文所述的酯化纤维素醚；40到99重量％、更优选54.9到97.4重量％、最优选65到94.5重量％并且尤其是70到92％的上文进一步描述的液体稀释剂；以及0到40％、优选0.1到40％、最优选0.5到25％并且尤其是1到15％的活性成分。

在本发明的一个方面中，包含至少一种如上所述的酯化纤维素醚、一种或多种活性成分和任选地一种或多种佐剂的组合物可以液体形式、例如以悬浮液、浆料、可喷雾组合物或糖浆形式使用。液体组合物适用于例如经口、经眼、局部、经直肠或经鼻施用。液体稀释剂通常应该是药物学上可接受的，如乙醇或丙三醇，任选地如上所述与水混合。

在本发明的另一个方面，本发明的液体组合物用于制造固体分散体，它包含至少一种活性成分(如上文进一步描述的药物)、至少一种如上所述的酯化纤维素醚以及任选地一种或多种佐剂。固体分散体通过从组合物中去除液体稀释剂来制造。

从液体组合物中去除液体稀释剂的一种方法是通过将液体组合物浇铸成膜或胶囊或通过将液体组合物涂覆到固体载体上，固体载体又可以包含活性成分。优选的固态分散体制造方法是通过喷雾干燥。术语“喷雾干燥”是指涉及使液体混合物破碎成小液滴(雾化)，并且在存在用于从液滴蒸发液体稀释剂的强驱动力的喷雾干燥设备中，从混合物中快速去除液体稀释剂的方法。喷雾干燥方法和喷雾干燥设备通常描述在Perry的《化学工程手册》(Chemical Engineers'Handbook),第20-54页到第20-57页(第六版，1984年)中。Marshall,“雾化和喷雾干燥(Atomization and Spray-Drying)”,50,《化学工程进展专著系列2》(Chem.Eng.Prog.Monogr.Series 2),(1954)和Masters,《喷雾干燥手册》(Spray Drying Handbook)(第四版,1985年)综述了有关喷雾干燥方法和设备的更多细节。适用的喷雾干燥方法描述于国际专利申请WO 2005/115330,第34页第7行到第35页第25行中。优选的液体稀释剂进一步列出在上文中，尤其是酮，如丙酮，或酮与另一种极性有机溶剂的混合物。本发明的酯化纤维素醚的极低含量的不溶于丙酮的粒子和剩余量的不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子的小粒度使得本发明的酯化纤维素醚非常适合于通过喷雾干燥以上提到的组合物来制备活性成分于酯化纤维素醚中的固态分散体，以上提到的组合物包含至少一种酯化纤维素醚、液体稀释剂以及至少一种活性成分。相比于包含已知的酯化纤维素醚的类似组合物的喷雾干燥，喷雾干燥装置的堵塞可以显著减少。

或者，本发明的固体分散体可以通过以下制备：i)掺合a)至少一种如上文所定义的酯化纤维素醚，b)一种或多种活性成分以及c)一种或多种任选的与组分a)和b)不同的添加剂，和ii)对掺合物进行挤压。如本文所用，术语“挤压”包括称为射出模制、熔融浇铸和压缩模制的工艺。挤压，优选地熔融挤压包含活性成分(如药物)的组合物的技术是已知的，并且由Joerg Breitenbach,熔融挤压：从方法到药物传递技术(Melt extrusion:from process to drug delivery technology),《欧洲药剂学和生物药剂学杂志》(European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics)54(2002)107-117或欧洲专利申请EP 0 872 233描述。以上所提到的组分a)、b)以及任选的c)优选地以粒子形式，更优选地以粉末形式混合。组分a)、b)以及任选的c)可以在将掺合物馈入到用于挤压的装置之前预先混合。适用于挤压的装置，特别是适用的挤压机在本领域中是已知的。或者，在加热步骤之前或在此期间，组分a)、b)以及任选的c)可以分别馈入到挤压机中并且在装置中掺合。挤压后，可以容易地使挤出物成型、模制、短切、滚圆成珠粒、切割成股、压片或以其它方式加工成所要实体形式。可以任选地冷却挤出物以硬化并且研磨成粉末状形式。

以酯化纤维素醚a)和活性成分b)的总重量计，本发明的固体分散体优选包含20到99.9％、更优选地30到98％并且最优选地60到95％的如上所述的酯化纤维素醚a)，以及优选地0.1到80％、更优选地2到70％并且最优选地5到40％的活性成分b)。以固体分散体的总重量计，酯化纤维素醚a)与活性成分b)的组合量优选是至少70％，更优选至少80％并且最优选至少90％。剩余量(如果存在)是一种或多种佐剂c)，助剂c)与组分a)和b)不同并且在下文中更详细地描述。固体分散体可以包含一种或多种酯化纤维素醚a)、一种或多种活性成分b)以及任选地一种或多种佐剂c)，但是其总量通常在以上提到的范围内。

在至少一种酯化纤维素醚中包含至少一种活性成分的固体分散体形成后，可以使用若干加工操作来促进将分散体并入到剂型中。这些加工操作包括干燥、造粒以及研磨。在固体分散体中包括任选的佐剂可能适用于将组合物配制成剂型。本发明的固体分散体可以呈各种形式，例如呈股、团粒、颗粒、丸剂、片剂、囊片、微粒、胶囊或注射模制胶囊的填充物形式，或呈粉末、膜、糊状物、乳霜、悬浮液或浆料形式。

以剂型的总重量计，剂型中活性成分的量一般是至少0.1％、优选地至少1％、更优选地至少3％、最优选地至少5％并且一般最多70％、优选地最多50％、更优选地最多30％、最优选地最多25％。

在本发明的另一个方面，包含液体稀释剂和一种或多种上述酯化纤维素醚的本发明组合物可以用于包覆剂型，如片剂、颗粒、丸粒、囊片、糖锭、栓剂、阴道栓剂或可植入剂型以形成经包覆组合物。如果本发明的组合物包含活性成分(如药物)，那么可以实现药物分层，即剂型和包衣可以包含用于不同最终用途和/或具有不同释放动力学的不同活性成分。

在本发明的另一个方面，包含液体稀释剂和一种或多种上述酯化纤维素醚的本发明组合物可以用于在包含使液体组合物与浸渍销接触的步骤的方法中制造胶囊。

本发明的液体组合物和固体分散体可以进一步包含任选的添加剂，如着色剂、颜料、遮光剂、风味和口味改良剂、抗氧化剂以及其任何组合。任选的添加剂优选地为药物学上可接受的。一种或多种任选的佐剂的适用量和类型在本领域中通常是已知的，并且取决于本发明的液体组合物或固体分散体的既定最终用途。

以下实例仅用于说明性目的并且并不打算限制本发明的范围。

实例

除非另外提到，否则所有份数和百分比都以重量计。在实例中，使用以下测试程序。

醚基和酯基的含量

酯化纤维素醚中醚基的含量以如关于“羟丙甲纤维素”,《美国药典和国家处方集》,USP 35,第3467-3469页中所述相同的方式测定。

用乙酰基(-CO-CH₃)进行的酯取代和用丁二酰基(-CO-CH₂-CH₂-COOH)进行的酯取代根据羟丙甲纤维素乙酸酯丁二酸酯,《美国药典和国家处方集》,NF 29,第1548-1550页确定。将酯取代的报告值针对挥发物进行校正(如在上述HPMCAS专论中的章节“干燥失重”中所述确定)。

羟丙基甲基纤维素(HPMC)样品的粘度

HPMC样品的粘度按2.0重量％水溶液形式在20℃±0.1℃下测量。根据《美国药典》(USP 35,“羟丙甲纤维素”,第3467-3469页)制备2.0重量％HPMC水溶液，接着根据DIN 51562-1:1999-01(1999年1月)测量乌氏粘度。

羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)的粘度

如“羟丙甲纤维素乙酸酯丁二酸酯”,《美国药典和国家处方集》,NF 29,第1548-1550页中所述制备HPMC于0.43重量％NaOH水溶液中的2.0重量％溶液，接着根据DIN 51562-1:1999-01(1999年1月)在20℃下测量乌氏粘度。

测定不溶于丙酮的HPMCAS粒子的含量

通过向87.5g丙酮中添加12.5g干燥的HPMCAS，接着在21℃下在滚筒上滚动混合物12小时，制备HPMCAS于丙酮中的12.5重量％溶液。将21.75g此溶液转移到已称重的小瓶(容积58mL)中并且用Biofuge Stratos在9124rpm(9400×g)下离心30分钟，同时冷却以避免混合物由于离心而变热。离心后获得澄清液相和固体部分。然后通过注射器仔细地去除液相。

为了去除剩余量的丙酮和完全溶解在其中的HPMCAS，向小瓶中添加20mL丙酮并且仔细地与固体混合。再用15mL丙酮净化抹刀以确保没有不溶性粒子还附着在抹刀上。然后再次在冷却的同时在9124rpm(9400×g)下离心混合物30分钟。之后通过注射器仔细地去除液相。通过将敞口小瓶在50℃下在干燥腔室中放12小时，从剩余的固相中蒸发掉丙酮。然后把小瓶放在除湿器中，在21℃下停留45分钟。不溶于丙酮的粒子的量(按克计)是含有不溶于丙酮的粒子的小瓶的重量与空的小瓶重量之间的差值。

在本发明的实例中，按12.5重量份酯化纤维素醚和87.5重量份丙酮的混合物测量不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子的重量百分比。当按酯化纤维素醚于丙酮中的10重量％溶液(即，10重量份酯化纤维素醚和90重量份丙酮的混合物)测量不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子的重量百分比时，获得基本上相同的结果。两种不同浓度的溶液中不溶于丙酮的含量之间的差异小于5％。举例来说，本发明的第一HPMCAS：a)在12.5重量份HPMCAS和87.5重量份丙酮的混合物中具有0.35％的不溶于丙酮的含量；并且b)在10.0重量份HPMCAS和90.0重量份丙酮的混合物中具有0.34％的不溶于丙酮的含量。本发明的第二HPMCAS：a)在12.5重量份HPMCAS和87.5重量份丙酮的混合物中具有0.37％的不溶于丙酮的含量；并且b)在10.0重量份HPMCAS和90.0重量份丙酮的混合物中具有0.36％的不溶于丙酮的含量。

测定不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子的粒度

通过具有通用液体模块(ULM2)和偏光强度差示散射(PIDS)模块的激光衍射粒度分析仪Beckman Coulter LS13320MW测定15重量％丙酮溶液中不溶于丙酮的粒子的粒度。通过在21℃下搅拌2天获得15重量％的酯化纤维素醚丙酮溶液。

浊度测定

通过混合羟烷基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯与丙酮并且在室温下搅拌混合物24小时制备本发明的1.5重量％羟烷基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯丙酮溶液。用浊度计2100AN(钨灯,德国目录号47089-00)(美国科罗拉多洛弗兰德的哈希公司(Hach Company,Loveland,Colorado,USA))分析浊度。浊度是散射光通过样品室(直径：24mm)的分析并且根据USEPA方法180.1以NTU(散射浊度单位)计。对<0.1NTU到7500NTU范围内的福尔马肼(formazin)标准(StablCal^TM，目录号2659505)进行分析。使用USEPA方法180.1滤波器模块(目录号3031200)。实例中给出的结果是10次测量的平均值。

测定M_w和M_n

除非另外说明，否则Mw和Mn根据《药物和生物医学分析杂志》,56(2011)743-747测量。通过混合40体积份乙腈和60体积份含有50mM NaH₂PO₄和0.1M NaNO₃的水性缓冲液的混合物制备流动相。将流动相调整到pH 8.0。通过0.45μm孔径的针筒过滤器将纤维素醚酯溶液过滤到HPLC小瓶中。

更具体来说，所用化学品和溶剂是：

聚氧化乙烯标准材料(简称为PEOX 20K和PEOX 30K)，购自加利福尼亚州帕洛阿尔托的安捷伦技术公司(Agilent Technologies,Inc.Palo Alto,CA)，目录号PL2083-1005和PL2083-2005。

乙腈(HPLC级，≥99.9％，CHROMASOL plus)，目录号34998；氢氧化钠(半导体级，99.99％，以痕量金属计)，目录号306576；水(HPLC级，CHROMASOLV Plus)，目录号34877；以及硝酸钠(99.995％，以痕量金属计)，目录号229938，购自瑞士西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich,Switzerland)。

磷酸二氢钠(≥99.999％，TraceSelect)，目录号71492，购自瑞士福鲁卡公司(FLUKA,Switzerland)。

PEOX20K的5mg/mL标准化溶液、PEOX30K的2mg/mL标准溶液和HPMCAS的2mg/mL样品溶液，通过向小瓶中添加所称重量的量的聚合物并用所量体积的流动相溶解来制备。所有溶液都在室温下在使用涂有PTFE的磁力搅拌棒搅拌下在加盖小瓶中溶解24小时。

标准化溶液(PEOX 20k，单一制剂，N)和标准溶液(PEOX30K，双制剂，S1和S2)，通过沃特曼(Whatman)的0.02μm孔径和25mm直径的针筒过滤器(Whatman Anatop 25，目录号6809-2002)过滤到HPLC小瓶中。

测试样品溶液(HPMCAS，一式两份地制备，T1、T2)和实验室标准(HPMCAS，单一制剂，LS)，通过0.45μm孔径的针筒过滤器(尼龙，例如Acrodisc 13mm VWR，目录号514-4010)过滤到HPLC小瓶中。

色谱条件和运行工序如Chen,R.等人；《药物和生物医学分析杂志》,56(2011)743-748所述进行。SEC-MALLS仪器装备包括：HP1100HPLC系统，来自加利福尼亚州帕洛阿尔托的安捷伦技术公司；DAWN Heleos II 18角度激光散射检测器和OPTILAB rex折射率检测器，两者都来自加利福尼亚州圣巴巴拉市的怀亚特技术公司(Wyatt Technologies,Inc.Santa Barbara,CA)。分析型尺寸排阻管柱( GMPWXL，300×7.8mm)购自东曹生命科学(Tosoh Bioscience)。OPTILAB和DAWN都在35℃下操作。分析型SEC管柱在室温(24±5℃)下操作。流动相是40体积份乙腈和60体积份含有50mM NaH₂PO₄和0.1M NaNO₃的水性缓冲液的混合物，如下制备：

水性缓冲液：在洁净的2L玻璃瓶中，在搅拌下将7.20g磷酸二氢钠和10.2g硝酸钠添加到1.2L纯化水中直到溶解为止。

流动相：将800mL乙腈添加到1.2L如上制备的水性缓冲液中，并搅拌直到获得良好混合物并且温度平衡到环境温度为止。

用10M NaOH将流动相的pH调整到8.0，并通过0.2m尼龙膜过滤器过滤。流速是0.5mL/min，并进行在线脱气。注射体积是100μL并且分析时间是35分钟。

收集MALLS数据，并且使用对于HPMCAS而言0.120mL/g的dn/dc值(折射率增量)用Wyatt ASTRA软件(5.3.4.20版)处理。在分子量计算中不使用第1-4、17和18号检测器的光散射信号。代表性色谱操作顺序给出如下：B、N、LS、S1(5×)、S2、T1(2×)、T2(2×)、T3(2×)、T4(2×)、S2、T5(2×)等、S2、LS、W，其中B表示空白注射流动相，N1表示标准化溶液；LS表示实验室标准HPMCAS；S1和S2分别表示标准溶液1和2；T1、T2、T3、T4和T5表示测试样品溶液并且W表示注射水。(2×)和(5×)表示同一个溶液的注射次数。

OPTILAB和DAWN根据制造商推荐的程序和频率定期校准。对于每个运行工序，注射100μL 5mg/mL聚氧化乙烯标准(PEOX20K)来相对于90°检测器标准化所有角度光散射检测器。

使用此单分散聚合物标准也能够确定OPTILAB与DAWN之间的体积延迟，从而使得光散射信号与折射率信号正确对准。这对于计算每个数据片的重量平均分子量(Mw)是必需的。

根据比较实例A制造HPMCAS

使用下表1中列出的量的冰乙酸、乙酸酐、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、丁二酸酐和乙酸钠(不含水)制造HPMCAS。HPMC具有如下表2中所列的甲氧基和羟基丙氧基取代，并且根据ASTM D2363-79(2006年再次批准)以2％水溶液形式在20℃下测量，粘度为约3mPa·s。HPMC可以Methocel E3LV优质纤维素醚购自陶氏化学公司(Dow Chemical Company)。

将HPMC(不含水)与添加到反应器中的乙酸钠(不含水)的总量的25％一起在85℃下在反应器中预溶解于乙酸中。然后在搅拌下，向反应器中添加丁二酸酐和乙酸酐。30分钟反应时间后，向反应器中添加总量的剩余75％的乙酸钠(不含水)。使反应混合物再反应180分钟。反应混合物的温度是85℃。

酯化后，在搅拌下向反应器中添加0.28L温度为23℃的水，不沉淀出HPMCAS。从反应器中移出621g反应产物混合物用于根据实例1制造HPMCAS。然后在搅拌下将1.2L水添加到反应器中以沉淀HPMCAS。从反应器中移出沉淀下来的产物，并通过使用在5200rpm下运行的Ultra-Turrax搅拌器S50-G45施加高剪切混合，用8.5L水洗涤。通过过滤分离产物并在55℃下干燥过夜。

根据实例1制造HPMCAS

621g比较实例A的所转移的反应产物混合物在移出之后直接用2L冰乙酸稀释并冷却到23℃。图1A表示过滤前的经过稀释的反应产物混合物的照片。使经过稀释的反应产物混合物通过具有10到16微米开口的G4玻璃滤网对它进行过滤。图1B表示过滤后的经过稀释的反应产物混合物的照片。

过滤后，在搅拌下向反应器中添加8L温度为23℃的水以沉淀HPMCAS。通过使用在5200rpm下运行的Ultra-Turrax搅拌器S50-G45施加高剪切混合，用12L水洗涤沉淀下来的产物。通过过滤分离产物并在55℃下干燥过夜。

根据比较实例B制造HPMCAS

在充分搅拌下，将下表1中列出的量的冰乙酸、乙酸酐和丁二酸酐引入到反应容器中。然后在搅动下在55℃下加热混合物直到丁二酸酐溶解为止。然后引入表1中所列的量的乙酸钠(不含水)和与比较实例A中相同的HPMC。使反应混合物在85℃下反应180分钟。

酯化后，在搅拌下向反应器中添加0.28L温度为23℃的水，不沉淀出HPMCAS。从反应器中移出607g反应产物混合物用于根据实例2制造HPMCAS。然后在搅拌下将1.2L水添加到反应器中以沉淀HPMCAS。从反应器中移出沉淀下来的产物，并且通过使用在5200rpm下运行的Ultra-Turrax搅拌器S50-G45搅拌器施加高剪切混合，用10.5L水洗涤。通过过滤分离产物并在55℃下干燥过夜。

根据实例2制造HPMCAS

607g比较实例B的所转移的反应产物混合物在移出之后直接用2L冰乙酸稀释并冷却到23℃。使经过稀释的反应产物混合物通过具有10到16微米开口的G4玻璃过滤器对它进行过滤。

过滤后，在搅拌下向反应器中添加8L温度为23℃的水以沉淀HPMCAS。通过使用在5200rpm下运行的Ultra-Turrax搅拌器S50-G45施加高剪切混合，用8L水洗涤沉淀下来的产物。通过过滤分离产物并在55℃下干燥过夜。

根据比较实例C和D(对应于2014年2月20日提交的第61/942371号同在申请中美国临时专利申请的实例1和2)制造HPMCAS

使用下表1中列出的量的冰乙酸、乙酸酐、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、丁二酸酐和乙酸钠(不含水)制造HPMCAS。HPMC具有如下表2中所列的甲氧基和羟基丙氧基取代，并且根据ASTM D2363-79(2006年再次批准)以2％水溶液形式在20℃下测量，粘度为约3mPa·s。HPMC可以Methocel E3LV优质纤维素醚购自陶氏化学公司。

将230g HPMC(不含水)与50g乙酸钠(不含水)一起在85℃下预溶解在170g乙酸中。然后，在搅拌下向反应器中添加38.9g丁二酸酐和170g乙酸酐。30分钟反应时间后，向反应器中添加150g乙酸钠(不含水)。在比较实例C中，使反应混合物再反应120分钟；在比较实例D中，使反应混合物再反应180分钟。

酯化后，在比较实例C和D中的每一个中，在搅拌下向反应器中添加2.3L水以沉淀HPMCAS。从反应器中移出沉淀下来的产物，并且通过使用在5200rpm下运行的Ultra-Turrax搅拌器S50-G45施加高剪切混合，用14-19L水洗涤。通过过滤分离产物并在50℃下干燥过夜。

根据比较实例E和F制造HPMCAS

比较实例E和F对应于国际专利申请WO2014/031422的实例3和4。比较实例E和F(国际专利申请WO2014/031422的实例3和4)的重量平均分子量M_w类似于本发明的实例1和2的HPMCAS的重量平均分子量M_w，并且1.5重量％丙酮溶液的浊度低。比较实例E和F说明，在10重量％酯化纤维素醚和90重量％丙酮的混合物中，丙酮溶液的低浊度与不溶于丙酮的HPMCAS的低含量不相关。

通过在充分搅拌下将下表1中所列量的冰乙酸、乙酸酐、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、丁二酸酐和乙酸钠(不含水)引入到反应容器中，产生比较实例E和F。使用与实例1中相同的HPMC。在85℃下在搅动下加热混合物3小时以实现酯化。在搅拌下将1.8L水添加到反应器中以沉淀HPMCAS。从反应器中移出沉淀下来的产物，并通过使用在5200rpm下运行的Ultra-Turrax搅拌器S50-G45施加高剪切混合，用16L水洗涤。通过过滤分离产物并在50℃下干燥。然后通过反复地使用Ultra-Turrax搅拌器S50-G45用过量水浆化产物并通过过滤分离产物，充分洗涤产物。再次在50℃下干燥洗涤后的产物。

比较实例G到I

如国际专利申请WO 2011/159626第1页和第2页中所披露，HPMCAS目前可购自信越化学公司(Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.)(日本东京(Tokyo,Japan))，已知其商标名为“AQOAT”。信越公司制造了三种级别的AQOAT聚合物，它们具有取代基水平的不同组合，用于在各种pH水平下提供肠保护：AS-L、AS-M和AS-H，通常后面跟着标记“F”(代表精细)或“G”，如AS-LF或AS-LG。其销售说明如下所列。

WO 2011/159626中所列的AQOAT聚合物的特性

市售材料的样品如上文进一步描述来分析。

根据实例1到2和比较实例A到I制造的HPMCAS的性质列在下表2和表3中。

下表2和表3中的缩写具有以下含义：

DS_M＝DS(甲氧基)：甲氧基的取代度；

MS_HP＝MS(羟基丙氧基)：羟基丙氧基的摩尔取代度；

DOS_Ac：乙酰基的取代度；

DOS_s：丁二酰基的取代度。

下表3中的结果说明，本发明的酯化纤维素醚具有以下组合：a)极低含量的不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子和b)不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子的小粒度。这一点是很多需要高质量酯化纤维素醚的应用所极度渴求的，所述应用如喷雾干燥药物和酯化纤维素醚的溶液。

表1

*按干燥形式计算

表2

表3

¹⁾在12.5重量％酯化纤维素醚和87.5重量％丙酮的混合物中在21℃下。